Réduction des effets psychoactifs de la ketamine par la lamotrigine et la risperidone : une étude en pharmaco IRM

Un exemple de stratégie développée par les laboratoires pour s'assurer de l'efficacité de leur molécules avant les coûteuses études pivot

Le monde des entreprises pharmaceutiques connait depuis 5 ans une restructuration sans précédent. Et notre domaine est menacé. En effet les médicaments psychotropes sont considérés comme étant des produits à fort risque. Il faut dire que TOUTES les substances au mécanisme d'action novateur ont échoué en phase tardive de développement, c.à.d. en phase 3. C'est le pire cas de figure pour les entreprises car cela signifie qu'elles ont été obligée d'injecter environ 1 milliard de dollars pour en arriver là... Rien d'étonnant à ce que ces entreprises pratique l'evergreening, rien d'étonnant non plus à ce que certaines entreprises voulant rassurer leurs actionnaires déclarent vouloir réduire ou fermer leur branche neurosciences (NOVARTIS, ASTRAZENECA)... Ce n'est pas une bonne nouvelle pour nos patients.
Pour les entreprises, une façon d'éviter de perdre trop d'argent serait de pouvoir s'assurer de l'effet thérapeutique d'une molécule bien avant la phase 3. Or le laboratoire ELI LILLY avait publié dans nature medicine en 2007 les résultats prometteur de son agoniste sélectif des Rc metabotropique du glutamate 2/3 (mGluR 2/3 - LY2140023). A noter que ces récepteurs sont principalement présynaptiques et exercent un retro-contrôle négatif sur le relargage de glutamate (GLU). Aussi l'effet d'un tel agoniste est une réduction du tonus glutamatergique. Dans cette étude de phase 2, non seulement les symptômes positifs étaient réduits, mais aussi les symptômes négatifs. Cela ajouté au potentiel pro-cognitif de ce produit en faisait un blockbuster potentiel, un relais idéal après la perte du brevet pour l'olanzapine.

Le problème en psychiatrie est la variabilité. C'est presque plus vrai dans les schizophrénies que pour le reste de la psychiatrie. L'idéal pour réduire le nombre de sujet nécessaire à valider un produit serait donc de pouvoir travailler sur un biomarqueur plutôt que sur le comportement et plutôt sur un modèle qui a toute chance d'être plus homogène. C'est ce que les auteurs de cette article tentent de faire : utiliser un modèle de psychose avec l'injection de kétamine (KTM) et utiliser un biomarqueur avec l'IRM. Pour contrer les effets de la KTM ils testent la risperidone (RSP) et la lamotrigine (LTG).

La KTM est censé reproduire un épisode psychotique. On observe une augmentation des symptômes positifs (limité), mais aussi négatifs et cognitifs. Cependant l'effet est principalement dissociatif, un terme qu'il ne faut pas comprendre au sens psychiatrique français mais dans le sens ou l'utilisent les anesthésistes (impression de détachement de l'esprit du corps, de morcellement...). Référez-vous à notre page pour les cibles pharmacologiques de la KTM. Le produit est injecté pendant une séance d'IRMf BOLD de 15 minute, et le décours temporel de la concentration de la KTM dans le sang sert de modèle pour une étude SPM. Les valeurs de beta (pente de la droite de régression) sont ensuite utilisées pour une analyse de second niveau.

L'injection de KTM entraine une augmentation du signal BOLD dans les structures temporales internes, le cortex cingulaire retrosplenial et la plus grande partie du cortex frontal à l'exception du cortex cingulaire subgénual qui présente une réduction de ce signal. Cette augmentation large de l'activité est compatible avec l'effet antagoniste NMDA de la KTM, puisque celui-ci se traduit par une augmentation du relargage du GLU (90% des synapses du cortex). La RSP et la LTG réduisent significativement l'effet d'augmentation d'activité sans l'annuler. L'explication pour la LTG est son effet inhibiteur sur les canaux Ca2+ voltage dépendant présynaptique qui entrainerait une réduction du relargage en GLU. Pour la RSP cet effet passerait par son action antagoniste 5HT2a. On sait qu'elle se manifeste à des concentrations plus faibles que l'effet antagoniste D2. On sait aussi que chez l'animal, des antagonistes D2 sans effet 5HT2a comme l'haldol ou le raclopride ne réversent pas l'hyperglutamatergie induite par la KTM.
La seule différence entre RSP et LTG est au niveau du cortex cingulaire subgénual, seule région qui présente une réduction de son activité sous KTM. Par parenthèse, l'hyperactivité de ce cortex a été mise en rapport avec les dépressions et tout particulièrement dans leurs formes résistantes. Aussi la réduction d'activité de ce cortex pourrait sous-tendre l'effet antidépresseur de la KTM (cf. nouvelle). A ce niveau la LTG n'a aucun effet alors que la RSP annule quasiment l'effet de la KTM.

On aurait souhaité savoir ce que donne un agoniste mGluR2/3... Mais l'épilogue de cette histoire était déjà connu. En juillet 2012, suite aux résultats décevants des études pivots, LILLY a cessé le développement de son agoniste mGluR 2/3 pour la schizophrénie (LY2140023 ou pomaglumetad methionil). Il reste une étude en add-on dont les résultats ne sont pas connus.

Doyle et coll. Quantifying the attenuation of the ketamine phMRI response in humans: a validation using antipsychotic and glutamatergic agents. Pharmacol Exp Ther. 2013 Jan 31