Neuropsychologie de la schizophrénie

Introduction

La schizophrénie est sans doute l’une des dernières grandes affections qui a gardé tout son mystère. Elle touche à peine moins de 1% de la population mondiale dans sa forme stricte, et ce chiffre va jusqu’à 5% si on y inclus tout son spectre (trouble schizo-affectifs, personnalité schizotypique, …) (Maier et al., 1999). C’est à la fois une terrible souffrance pour les individus et leur proches, et un véritable problème de santé publique (Knapp et al., 1999).

Il nous a semblé opportun de commencer par quelques points de repères sur la schizophrénie. L’intérêt de l’approche neuropsychologique n’en paraîtra que plus évident. Le psychiatre ne retrouvera sans doute pas toute la dimension individuelle de la psychopathologie, l’approche scientifique s’accommodant mal des particularités ; ce qui suit paraîtra fatalement factuel et réductionniste.

Qu’est-ce que la schizophrénie ?

La schizophrénie n’est pas une maladie au sens stricte. C’est un trouble ou un désordre au sens de la CIM-10 ou du DSMIVR, c’est à dire un ensemble de symptômes ou syndromes, dont le décours naturel est connu. Pour gagner le statut de maladie, il faudrait pouvoir lui attribuer une étiologie et une pathogénie. Autrement dit, il n’y a aucun autre moyen que l’examen psychiatrique pour en faire le diagnostic. Aucun examen complémentaire ne peut aider, autrement qu’en excluant une cause organique se présentant comme un syndrome schizophrèniforme.

Bleuler en créant le terme de schizophrénie évoquait déjà la probabilité qu’il n’existe pas une, mais des schizophrénies, c’est à dire plusieurs causes pouvant se présenter avec une symptomatologie commune (Bleuler, 1911; Bleuler, 1950). A l’heure actuelle, nous savons qu’un certain nombre de maladies peuvent mimer la schizophrénie : génétiques (i.e. syndrome vélo-cardio-facial), métaboliques (i.e. dystrophie métachromatique), dégénératives (démences fronto-temporales) ou lésionnelles (i.e. syndrome de perte d’auto-activation psychique). Il est probable qu’à l’avenir le trouble schizophrénique soit démantelé en de multiples maladies, syndromes malformatifs etc…

Les éléments du diagnostic varient grandement et il faut se rappeler que les critères du DSMIV ou de la CIM10 n’ont été développés que pour la recherche et l’épidémiologie (Pull, 1999). En pratique clinique, alors que les anglo-saxons font le diagnostic essentiellement sur les éléments psychotiques (hallucination, délire), en France, le critère diagnostic fondamental reste souvent le syndrome dissociatif qui est un syncrétisme opéré par Henri Ey, entre la "Spaltung" de Bleuler et les "folies discordantes" des Chaslin. Les uns préfèrent poser un diagnostic sur des éléments facilement identifiables mais transitoires, alors que les autres se basent sur un ensemble de symptômes plus subtils, mais censser persister même pendant les intervalles libres.

La classification de la symptomatologie selon trois dimensions qui est proposée est le résultat d’analyses en composante principale à partir des échelles SANS et SAPS d’un large échantillon de patients. L’idée est de mettre en évidence les facteurs dont chaque symptôme serait le reflet. Cependant soulignons que le nombre de facteurs trouvés dépend de l’échelle utilisée. Ainsi la PANSS met-elle en lumière 5 facteurs dont les trois facteurs déjà cités plus d’autres dont un facteur trouble de l’humeur. Ces derniers étant considérés comme n’appartenant pas à la schizophrénie, ils ne seront pas retenus (cf. Pull, 1999 pour revue) :

La dimension "distortion de la réalité" regroupe l'essentiel des symptômes psychotiques, souvent aussi appelés symptômes positifs. EIle correspond essentiellement au délire et aux hallucinations. Ils sont parfois à l’origine de troubles du comportement et donc sont la cause principale d’admission à l’hôpital. Cependant, ils ne sont pas spécifiques de la pathologie puisqu’ils peuvent s’observer isolément sur une brève période (épisode psychotique aigu et transitoire ou épisode psychotiques brefs) ou dans la manie, par exemple. Ils sont le plus souvent fluctuants, sensibles à l’humeur, au stress, à la consommation de toxique, en fait, à tout ce qui module le niveau de dopamine. En conséquence, ils sont la cible privilégiée des neuroleptiques (Fleischhacker, 1999).
La dimension "appauvrissement psychomoteur" regroupe l'essentiel des symptômes déficitaires ou négatifs. Elle s’observe dans de nombreux domaines : affectifs (émoussement des affects), relationnels (retrait autistique), motivationnels (aboulie), intellectuels (apragmatisme). Là encore la spécificité de ces troubles est faible (dépression, perte d’autoactivation psychique,…). Ils sont rarement la cause d’une hospitalisation, puisque les troubles sont moins voyants, mais peuvent être la cause d’une désinsertion sociale. On estime qu’une part des symptômes négatifs serait primaire, c’est à dire directement liée à la maladie, probablement déjà présente avant même l’éclosion des premiers symptômes, et sans doute irréversible, alors qu’une autre part serait secondaire, c’est à dire la conséquence indirecte de la maladie : le retrait autistique ou la stigmatisation entraînant la diminution des stimulations sociales, la dépression réactionnelle, ou encore les effets secondaire des neuroleptiques etc… Ces troubles sont plus stables dans le temps, et peu sensibles à la thérapeutique avec une probable exception pour la part secondaire qui pourrait être réversible.
La dimention de désorganisation retient les principaux éléments du syndrome dissociatif : troubles du cours de la pensée, tel que l’on peut l’évaluer sur la cohérence du discours et tout particulièrement le relâchement des associations, troubles du comportement, ambivalence, discordance. Alors que Bleuler en faisait des éléments centraux du diagnostic, il faut reconnaître la difficulté qu’il y a souvent à les distinguer de la désorganisation qu’on retrouve dans la manie. Théoriquement toujours présents, ces symtômes, tels qu'ils sont mesurés par les échelles fluctuent en fait de façon importante dans le temps, avec une majorité de patients qui se retrouve dans la frange de la normalité entre les épisodes. Ils sont sensibles à la thérapeutique.

Trois remarques s’imposent. La première concerne la présentation qu’il ne faut pas prendre pour une véritable classification syndromique. Les symptômes listés dans chaque groupe doivent être compris comme pondérés majoritairement par un facteur (positif, négatif ou désorganisé), mais de façon non exclusive. Ainsi si un même symptôme correspond le plus souvent à une dimension, il peut occasionnellement être le reflet d’une autre. Par exemple, le retrait autistique entre le plus souvent dans la catégorie déficitaire. Cependant, il peut aussi être secondaire à une symptomatologie positive comme des idées délirantes de persécution. Le deuxième point concerne la dimension temporelle car on ne peut parler de schizophrénie qu’au delà d’une certaine pérennisation des troubles, en pratique, au-delà de 6 mois de symptômes. Enfin, si la schizophrénie semble être de prévalence égale à travers le monde (un peu moins de 1% de la population), elle n’y est pas d’expression identique (Pull, 1999). Ainsi les symptômes déficitaires semblent moins évidents lorsque la demande sociale est moins forte, et lorsque la communauté offre plus de soutien comme certaines sociétés Africaines.

Evolution

L’évolution de la schizophrénie est peu connue (cf. (Pull, 1999) et (Green, 1998) pour revue). Une acquisition récente à été la mise en évidence d’anomalies discrètes retrouvées dès l’enfances : moindre expressivité émotionnelle, présence d’anomalies motrices mineures non retrouvées chez les frères et sœurs, QI plus faible avant même l’éclosion des symptômes.

On retrouve parfois une phase prodromique faite de bizarreries dans les croyances et dans le comportement souvent mises sur le compte du passage de l’adolescence. En fait l’anamnèse à posteriori révèle souvent l’ancrage des premiers symptômes dès cette période. Le premier contact avec la psychiatrie se fait le plus souvent lorsque la symptomatologie psychotique est à l’origine de troubles du comportement entre 15 et 30 ans, souvent au décours d’un stress d’origine exogène (i.e. rupture sentimentale), ou endogène (i.e. idées délirantes anxiogènes). La durée de cette phase est variable et si les signes ne s’amendent pas totalement, ils deviennent souvent compatibles avec une vie en dehors de l’hôpital, grâce aux neuroleptiques (mais 20 à 25% des patients y répondent mal ou insuffisamment) et de la prise en charge psychosociale. Les signes psychotiques disparaissent, ce qui met en relief les autres symptômes : déficitaires et désorganisés. Le QI semble encore chuter avec l’éclosion de la symptomatologie (Kremen et al., 1998), mais les performances semblent se stabiliser ultérieurement. A cela peut s’ajouter une dépression et les effets secondaires des médicaments (anhédonie). La rechute psychotique est fréquente, souvent consécutive à l’arrêt des neuroleptiques. Le maintien sous traitement n’a d’ailleurs pour but que d’éviter la recrudescence des symptômes psychotiques. La vie n’est pas normalisée pour autant : l’horizon social est souvent limité, l’insertion au travail et l’autonomie sont peu fréquentes. Avec l’âge, les recrudescences psychotiques se font plus rares et moins intenses, mais la désinsertion est fréquente. Le vieillissement du sujet schizophrène pourrait présenter des anomalies propres. Ainsi, une fraction de ces patients, pouvant s’élever jusqu’à 30 %, présenterait une forme de démence précoce (avant 60 ans), sévère (MMS < 10), qui ne serait pas secondaire à l’institutionnalisation et resterait probablement différente de la maladie d’Alzheimer (Harvey et al., 1999).

Mais ce tableau général est sujet à de grandes variations. On décrit ainsi des formes juvéniles ou à début précoce (avant 15 ans), et des formes à début tardif (après 40 ans). Cette dernière est intégrée à la schizophrénie par la psychiatrie anglo-saxone, alors qu’elle correspondrait à la psychose hallucinatoire chronique dans la nosologie Française en raison de l’absence de syndrome dissociatif. On observerait aussi 10 % de formes déficitaires pures avec aggravation progressive. Enfin il faut rappeler que la schizophrénie s’accompagne de la plus forte mortalité par suicide parmi les pathologies mentales, avec 10 % de décès, alors que les tentatives sont moins fréquentes que dans les troubles dépressifs.

Anatomopathologie

On avait coutume de dire que la schizophrénie était le cimetière de l’anatomopathologie tant le cerveau des schizophrènes apparaissait normal. Tout particulièrement perturbante était l’absence de gliose, qui signait l’absence de lésion post-natale. Ce point cadrait mal avec une maladie pour laquelle on recherchait une physio-pathogénie au moment de l’adolescence. Mais depuis quelques années, un nouveau tableau prend forme (revu dans (Harrison, 1999)) au sein du modèle neuro-développemental. Une réduction de l’épaisseur du cortex avait déjà été constatée. Celle-ci ne correspond pas à une diminution du nombre des neurones, mais à un amenuisement de leur neuropile (dendrites et axones). Plus récemment, l’introduction de marqueurs synaptiques a permis de confirmer que ceci s’accompagnait d’un déficit marqué en nombre de synapses. Actuellement la plupart des études se sont focalisées sur le cortex frontal, mais il est probable que d’autres régions soient affectées. Nous ne savons pas encore si certaines connexions sont plus touchées que d’autres, i.e. corticale locale, corticale longue distance ou cortico-thalamique. Il n’est cependant pas évident de savoir s’il s’agit d’un facteur ou d’un marqueur de la maladie, voire une conséquence de celle-ci puisque cela a aussi été observé par manque de stimulation.

Un second groupe de travaux tend à montrer des anomalies de la maturation neuronale. La découverte la plus consistante concerne la mise en évidence d’un nombre anormalement élevé de neurones NADPH+ en position sous-corticale (Akbarian et al., 1996). Les interprétations actuelles font de cet excès non pas le résultat d’un arrêt de la migration, mais celui d’une absence de la mort programmée de ces neurones qui accompagne normalement la maturation du cortex sus-jacent. Cette anomalie n’est cependant pas constante, puisqu’elle n’est observée que chez environ 1/3 des schizophrènes. Elle pourrait donc constituer un sous-type de la maladie.

L’IRM a apporté un renouveau aux études anatomiques. La morphométrie tout d’abord a permis non seulement de faire l’inventaire des structures hypotrophiques, mais encore de les corréler à la symptomatologie ou de suivre leur dynamique. Ainsi le cortex frontal, le cortex temporal présente un volume de substance grise réduit (Wright et al., 2000). Le thalamus a été trouvé diminué, peut-être plus particulièrement au niveau du noyaux dorso-médian. Le cortex temporal externe semblerait plus hypotrophique chez les sujets étant ou ayant été sujets à des hallucinations auditivo-verbales. Sur le plan de la dynamique, il semble désormais acquis que cette hypotrophie est déjà présente dès les premiers symptômes, avant toute thérapeutique, mais aussi qu’elle s’aggrave plus rapidement avec l’âge que chez les sujets normaux (atrophie). Il a même été mis en évidence dans la forme juvénile, une “vague” d’atrophie partant du cortex pariétal et s’étendant au cortex frontal (Thompson et al., 2001). On ignore dans quelle mesure cette observation pourrait s’appliquer aux autres formes de la maladie.

Rappelons qu’une réduction de volume de la substance grise n’est pas forcément irréversible. Par exemple, les épisodes dépressifs s’accompagnent bien d’une réduction du volume hippocampique et de celui du cortex préfrontal dorso-latéral gauche, mais cette atrophie est réversible avec la résolution du trouble de l’humeur (Drevets et al., 1999). Pour l’instant une telle réversibilité n’a pas été décrite dans la schizophrénie.

La substance blanche était déjà connue pour être anormale, avec de plus fréquents hypersignaux en T2 (Breitner et al., 1990) ou des anomalies en imagerie par transfert de magnétisation. L’imagerie du tenseur de diffusion (DTI) permet d’évaluer l’organisation des fibres blanches. Organisées en faisceaux, elles contraignent la diffusion des molécules d’eau le long de leur axe. A l’inverse, désorganisée en raison de la présence de corps cellulaires ectopiques ou d’une anomalie de la connectivité, cette diffusion est moins contrainte et donc plus isotrope. C’est ce qui a été rapporté dans une population de sujets schizophrènes, non seulement au niveau sous-frontal correspondant peut-être à la présence de ces neurones NADPH+, mais encore au niveau de la portion antérieure du corps calleux (Buchsbaum et al., 1998).

Anatomie fonctionnelle de la schizophrénie

Une analyse dimensionnelle du débit sanguin cérébral révèle que les trois syndromes sont sous-tendus par une activité cérébrale différente (Liddle et al., 1992). Ainsi le fameux hypo-débit frontal est essentiellement corrélé avec la symptomatologie négative. Certains en ont même fait un marqueur plus spécifique du ralentissement psychomoteur, puisqu’on le retrouve de façon transversale chez les schizophrènes et les dépressifs présentants ce symptôme (Dolan et al., 1993). En fait les corrélations les plus reproductibles s’observent pour des symptômes spécifiques plus que pour un syndrome. Ainsi le trait hallucinatoire (sujets schizophrènes ayant une plus forte propension à faire des hallucinations) est corrélé à une baisse de débit (Liddle et al., 1992), à une diminution de la consommation de glucose (Cleghorn et al., 1992) et à une hypotrophie de la première circonvolution temporale (Rajarethinam et al., 2000). Cela doit être contrasté avec l’état hallucinatoire (sujets en train d’halluciner), qui s’accompagne d’une augmentation de l’activité de cette même région par rapport au repos (exemple) (Lennox et al., 1999; Lennox et al., 2000). Précisons que cela est aussi spécifique du type d’hallucination auditivo-verbale. Les hallucinations visuelles ou cénesthésiques s’accompagnent de l’activations des cortex en rapport avec la modalité (Weiss and Heckers, 1999).

Les modèles de schizophrénie

Les théories, les hypothèses, et les modèles sur la schizophrénie sont légions. Il peut paraître limitatif de n’en développer que deux. Ces modèles ont cependant été choisis pour leur valeur heuristique.

Le modèle dopaminergique. Il découle directement de la corrélation trouvée entre l’efficacité des neuroleptiques sur les symptômes psychotiques et leur occupation des sites dopaminergiques D2 in vivo. Il a été étayé par l’observation de troubles psychotiques induits par les agonistes dopaminergiques directs (i.e. bromocriptine, lisuride) ou indirects (i.e. amphétamine, cocaïne) (Krystal et al., 1999). Enfin il semble clair que les recrudescences psychotiques s’accompagnent d’une libération plus importante de dopamine (voir exemple) (Abi-Dargham et al., 2000) dont l’effet pourrait être favorisé par une plus forte sensibilité de ses récepteurs chez le schizophrène (Ujike, 2002). Mais si les signes psychotiques sont bien dopaminosensibles, le lien qui va du neuromédiateur à la phénoménologie n’est pas élucidé. De plus ce modèle n’explique que les symptômes psychotiques et laisse dans l’ombre la symptomatologie négative et désorganisée. Enfin, rappelons que certains symptômes négatifs de la maladie réagissent positivement à de petites doses de dopaminergique direct (apomorphine) ou indirect (L-Dopa) (Davidson et al., 1987). Cependant ce modèle souligne la nécessité de considérer l’état du schizophrène lors des tests, pour interpréter les anomalies cognitives.

Le modèle neuro-développemental propose de faire remonter l’origine des troubles dès la conception (voir revue dans (Bunney and Bunney, 1999) et (Green, 1998)). Ceux-ci seraient le produit de l’interaction d’un génotype multi-génique avec une perturbation survenant durant la grossesse. On observe certes que les enfants de parents schizophrènes présentent un risque plus important de développer une schizophrénie et cela même s’ils sont adoptés dès la naissance par des parents indemnes de la pathologie (l’inverse n’étant pas vrai). Ce risque est chiffré à 10 % en cas d’atteinte d’un seul des parents, et s’élève jusqu’à 40-50 % si les deux parents sont atteints. De même le risque est plus important si un membre de la fratrie est atteint (10 %). Les étude de jumeaux vont dans le même sens avec 40 % de concordance pour le diagnostic de schizophrénie pour les jumeaux monozygotes, alors que la concordance des dizygotes ne dépasse pas 10 % (Andreasen, 2001) p. 298. Notons que ces chiffres augmentent encore si la concordance était calculée non sur le diagnostic de schizophrénie, mais sur tout le spectre de la schizophrénie (trouble schizo-affectif, personnalité schizotypique). Cependant ces chiffres nous révèlent aussi que les gènes sont loin d’être suffisants et qu’il reste une large place à l’épigénèse. Celle-ci interviendrait dès la grossesse. Ainsi une grippe contractée au second trimestre (Mednick et al., 1988), une incompatibilité rhésus même sans maladie hémolytique (Hollister et al., 1996) ou la sous-nutrition (Susser et al., 1996) durant le premier ou le second semestre augmente de 100 % la probabilité de développer une schizophrénie plus tard. De plus, on retrouve fréquemment des marques d’anomalies du développement : anomalies dermatoglyphiques, palmure digitale, palais en pointe, hyper ou hypotélorisme, malformation des oreilles, périmètre crânien augmenté ou diminué (revu dans (Green, 1998)). De même la schizophrénie s’accompagne souvent d’anomalies neurologiques mineures : mouvements anormaux déjà présents avant l’arrivée des neuroleptiques et parfois visible dès l’enfance, anomalie de la poursuite oculaire, mauvaise latéralisation (les sujets schizophrénies sont plus fréquemment ambidextres, mais pas plus fréquemment gauchers que les sujets normaux) (Satz and Green, 1999). Le modèle de vulnérabilité que nous venons de développer suppose donc la survenue d’une agression foeto-embryonnaire sur un terrain génétique particulier pour que la pathologie se développe. D’autres modèles d’intégration entre anomalies physiques et neurologiques mineurs, génotype et schizophrénie ont été proposés, mais certaines de leurs implications n’ont pas été vérifiées (modèle d’un trait latent, modèle à deux voies indépendantes).

Mais le modèle neuro-développemental doit encore expliquer comment une atteinte aussi précoce peut se manifester aussi tardivement. A cela trois explications non exclusives sont avancées : i) la structure lésée n’est pas fonctionnelle avant l’adolescence (Weinberger, 1996). Ainsi on imagine que le cortex préfrontal ne serait pas impliqué dans le fonctionnement cérébral avant l’adolescence (sujet controversé). ii) Les synapses initialement créées en excès seraient ensuite sélectionnées : c’est l’élagage synaptique (pruning) (Feinberg, 1982; Granger, 1996). Celui-ci se fait précocement pour les cortex primaires, mais autour de l’adolescence pour le cortex préfrontal. On imagine que suite à un stress fœtale, le schizophrène partirait d’un stock bas, mais suffisant pour ne pas être accompagné de symptôme. Mais l’élagage synaptique survenant à l’adolescence ne va laisser qu’un nombre trop faible de synapses pour un fonctionnement normal, d’où l’émergence des premiers symptômes. iii) Enfin l’adolescence correspond aussi à la période au cours de laquelle le niveau de dopamine est à son maximum pour baisser ensuite progressivement avec l’âge (Nakano and Mizuno, 1996). Ce serait la conjonction d’une élévation de la dopamine dans un cerveau fragilisé par une atteinte précoce qui serait à l’origine de l’éclosion de troubles psychotiques autour de l’adolescence.

Le modèle neuro-développemental a mis l’accent sur les anomalies précédents l’éclosion des troubles psychotiques. Il s’ouvre ainsi un champ nouveau pour la psychopathologie cognitive dans le domaine de la schizophrénie. Elle devient utile à la détection des profils à risques et crée la possibilité d’une remédiation cognitive pouvant éventuellement enrayer l’évolution vers une schizophrénie avérée.

Epistémologie de la neuropsychologie cognitive appliquée à la schizophrénie

L’approche cognitive est une composante de la psychiatrie biologique. Elle se distingue donc des courants psycho-dynamiques, ou phénoménologiques, mais elle doit aussi être distinguée du courant des thérapies comportementales et cognitives, dont les modèles manquent d’assise scientifique même si les méthodes qui en découlent ont une indiscutable efficacité thérapeutique.

Aborder la schizophrénie sous l’angle de la neuropsychologie devrait signifier que l’on va s’intéresser au rapport entre le cerveau et le psychisme. Rattacher l’adjectif “cognitif” signifie que l’on va décrire les phénomènes psychiques en terme de représentation et de traitement de l’information.

Classiquement la démarche neuropsychologie consiste à partir d’une lésion cérébrale connue pour en explorer les effets sur la façon dont le cerveau traite l’information. Dans le cas de la schizophrénie, avant l’avènement de l’imagerie, la démarche était au mieux inverse, par la recherche d’une similitude avec un déficit secondaire à une lésion ; il était possible d’inférer que cette même structure présentait un disfonctionnement (i.e. le cortex frontal). Plus fréquemment, l’approche correspondait à celle de la psychologie cognitive, c’est à dire à une approche “désincarnée” du traitement de l'information.

Cette approche de la schizophrénie comme maladie du traitement de l'information, est utilisée soit comme une nouvelle dimension symptomatique, soit comme cadre à un modèle pathogénique. Les premières applications au domaine de la schizophrénie ont repris les paradigmes classiques de l’approche cognitive (i.e. mémoire de travail, mémoire épisodique …). Comme il est rare que les déficits cognitifs associés à la schizophrénie expliquent plus d’une dizaine de pourcent de la variance d’une dimension symptomatique (essentiellement l’axe déficitaire), alors qu’ils semblent mieux corrélés au pronostic fonctionnel de la maladie, on les a considérés comme une nouvelle dimension descriptive.

Pour certains auteurs, l’échec des modèles classiques de la psychologie cognitive à expliquer la symptomatologie était un véritable problème. Considérant que la schizophrénie pose des questions spécifiques qui n’avaient pas été envisagées auparavant, ils ont élaboré de nouveaux modèles. Ceux-ci s’adressent surtout aux symptômes psychotiques comme les modèles explicatifs des anomalies de l’agentivité de Frith (Frith, 1992; Frith et al., 2000) ou Georgieff et Jeannerod (Georgieff and Jeannerod, 1998) correspondant au syndrome d’influence (impression de penser ou d’agir sur commande extérieure).

D’autres auteurs tentent à se rapprocher de la clinique en utilisant les approches récentes de la cognition tendant à prendre en compte la phénoménologie (approche à la première personne). Ainsi Danion et collaborateurs retrouvent-ils des éléments du vécu du schizophrène dans les déficits de remémoration consciente mise en évidence par le paradigme Remember – Know en mémoire épisodique (je me rappelle – je sais).

Problèmes de l’abord neuropsychologique dans la schizophrénie

La Schizophrénie pose des problèmes méthodologiques communs à toutes les approches scientifiques. Comme il ne s’agit pas d’une maladie, et peut-être même pas d’un trouble unitaire, se pose la question de la sélection des patients. A cela il y a trois formes de réponse en fonction des inférences recherchées : i) l’utilisation de critères stricts (essentiellement ceux du DSMIV), pour des études de facteur ou marqueur du trouble, ii) L’utilisation de groupe homogène quant à la symptomatologie pour des études de facteur ou de marqueur du symptôme, iii) l’utilisation de tout le spectre du trouble pour une étude de facteur ou de marqueur de risque (trouble de la personnalité de type schizotypique, épisode psychotique bref, troubles schizo-affectifs de type schizophrénique etc…).

Se pose ensuite la question du groupe contrôle le plus adapté. Le plus souvent, il s’agit de sujets sains d’âge, sexe et niveau d’étude appariés. On est alors obligé de faire l’hypothèse que les perturbations indirectement liées à la maladie (réduction des stimulations, médicament, etc…) sont négligeables. Une autre démarche consiste à prendre d’autres patients comme groupe contrôle. On fait alors l’hypothèse que les perturbations secondaires au trouble sont équivalents dans les deux groupes. Pour l’étude d’un symptôme en revanche, il est possible d’utiliser un groupe contrôle constitué de sujets schizophrènes n’ayant jamais présenté le symptôme.

La schizophrénie n’est pas un trouble figé. Les patients connaissent des phases d’exacerbation et de rémission de leurs troubles psychotiques. Or les résultats obtenus peuvent varier en fonction de la période à laquelle les patients sont testés. Certaines inférences en particulier dans l’étude des symptômes psychotiques sont de portée différente. Si au moment des tests, les sujets ne présentaient pas forcément le symptôme, il s’agit d’une étude de “trait”, comme un facteur ou un marqueur de risque à présenter ce symptôme. Si en revanche on réalise le test pendant le symptôme et qu’on le compare à ce que l’on observe en dehors de l’expression du symptôme, il s’agit d’une étude “d’état”. Ce dernier type d’étude permet des inférences plus fortes quand aux mécanismes à l’origine du trouble.

La schizophrénie, n’est pas non plus un trouble isolé. Il est fréquemment associé à d’autres dimensions de la psychopathologie comme la dépression ou l’anxiété. Tout deux peuvent être à l’origine d’un déficit cognitif et donc être des facteurs confondants. Ainsi, on décrit des déficits de l’attention et de la mémoire de travail dans l’état dépressif (Williams et al., 2000).

Enfin, dans des études schizophrènes vs. témoins, les deux groupes différent aussi par leur traitement. Rares sont en effet les études qui ne présentent pas ce biais pour les neuroleptiques et les correcteurs. En revanche l’effet de médicaments non essentiel au traitement de la schizophrénie cherche le plus souvent à être contrôlé (benzodiazépine, stabilisateur de l’humeur, antidépresseur). Le problème est rendu encore plus complexe par le fait que l’effet est fonction du médicament, de la dose, et de la durée du traitement. On donne souvent un ordre d’idée en convertissant les traitements souvent différents des patients en équivalent Chlopromazine. Mais cet équivalence ne se fait que sur l’effet antipsychotique, lié au récepteur D2, alors que la plupart des neuroleptiques ont de nombreuses cibles pharmacologiques, susceptibles d’interférer avec la cognition :

Anti dopaminergique D2. Il est à l’origine de l’effet thérapeutique, l’effet lié aux récepteur D4 ou 5HT2 s’étant révélé assez marginal (Kapur and Remington, 2001). Chez le sujet sain, l’halopéridol accroît les persévérations dans la tâche du Wisconsin Card Sorting Test (Berger et al., 1989). Chez le primate, l’injection de neuroleptiques dans le cortex frontal détériore la mémoire de travail spatial, mais cela semble être lié à un effet D1 (Sawaguchi and Goldman-Rakic, 1994), pourtant, chez le sujet sain, la bromocriptine améliore les performances dans la même tâche (Luciana et al., 1998). Mais cet effet est fonction du contexte. Ainsi, chez le sujet sain, les neuroleptiques permettent de réduire le déficit de mémoire de travail secondaire à un stress auditif intense (Arnsten and Goldman-Rakic, 1998). Chez le sujet schizophrène, les neuroleptiques administrés de façon chronique, semblent améliorer les performances au test de performance continue (Spohn et al., 1977), alors qu’en administration aigüe ils ont un effet délétère (Latz and Kornetsky, 1965). Il n’a pas été rapporté d’effet sur la mémoire de travail dans cette population (Goldberg and Weinberger, 1996). Cette amélioration s’observe aussi sur l’empan d’appréhension (span of apprehension) ou sur le masquage rétroactif (backward masking) et cela de façon indépendante des symptômes (Green, 1998).
Anti dopaminergique D1. Ces récepteurs se trouvent en grand nombre au niveau cortical, tout particulièrement en préfrontal. Leur blocage chez le singe induit des déficits en mémoire de travail (Sawaguchi and Goldman-Rakic, 1994), alors que leur stimulation compense les déficits liés aux neuroleptiques (Castner et al., 2000).
Anti histaminique H1. Il entraîne une baisse de la vigilance et donc un effet sur l’attention (Serra-Grabulosa et al., 2001).
Anti alpha adrénergique. Les antagonistes alpha 1 réduisent l’attention soutenue et des réactions d’orientation (Coull, 1998).
Anticholinergique sur le récepteur muscarinique (cf. correcteurs)

Mais les neuroleptiques sont souvent prescrits avec des correcteurs (cette tendance est moins fréquente pour les neuroleptiques atypiques). Ceux-ci ont un effet anticholinergique, au niveau du récepteur métabotropique muscarinique, dont on connaît depuis longtemps les effets sur la mémoire. Ainsi on a retrouvé une corrélation entre le niveau d’activité anticholinergique sanguine et la baisse de performance en mémoire épisodique (Perlick et al., 1986). Cette activité reflète néanmoins aussi bien celle du neuroleptique que celle du correcteur. Si on se concentre sur ce dernier, des études ont montré une relation inverse entre la dose de correcteur et les performances en mémoire épisodique verbale (Sweeney et al., 1991).

Pour contourner ce problème, certains auteurs réalisent des études chez des patients non traités, voir jamais traités. Ce type d’étude pose aussi des problèmes, les patients pouvant ne pas être stabilisés, ou alors ne pas être représentatifs du groupe. Pour d’autres encore, l’obstacle peut être contourné en s’adressant non pas à des schizophrènes mais soit à des patients souffrant de trouble de la personnalité appartenant au spectre de la schizophrénie (schizoptypique), soit à des individus à risque (apparenté au premier degré).

Enfin, bien que rarement mentionné, la population de sujets schizophrènes se différencie aussi par sa plus grande propension à prendre des toxiques. L’usage de tabac est extrêmement fréquent avec en moyenne 75 % de patients fumeurs (de Leon et al., 2002). Rappelons que la nicotine améliore les performances dans les tâches d’attention soutenue chez les sujets sains et les patients Alzheimer (Coull, 1998). Chez le sujet schizophrène, elle améliore la mémoire de travail spatial (George et al., 2002), améliore la poursuite oculaire (Olincy et al., 1998), normalise l’inhibition par le pre-pulse sur la p50 (Adler et al., 1993), améliore l’inhibition du sursaut par un pre-pulse (Kumari et al., 2001) et semble diminuer les effets extrapyramidaux des neuroleptiques soit par effet sur la libération de dopamine (Decina et al., 1990), soit par accélération du métabolisme du neuroleptique (Jann et al., 1986). Le haschich bien que déconseillé est largement utilisé, ainsi que l’alcool et les benzodiazépines, quand ce ne sont pas des substances plus addictives ou hallucinogènes.

Hors pharmacologie, le sujet schizophrène n’est pas non plus exposé à un environnement aussi riche que celui d’un sujet sain. Les hospitalisations répétées, l’assistance liée à la prise en charge, la symptomatologie négative avec son retrait social, concourent à cet appauvrissement qui pourrait expliquer une partie des anomalies. Des expériences en laboratoire ont ainsi montré que des rats élevés en environnement appauvri, sont non seulement fonctionnellement différents de rats élevés en milieu enrichi (i.e. ils apprennent moins rapidement), mais encore anatomiquement différents. Ils présentent en effet une moindre épaisseur de leur cortex et une pauvreté de leur arborisation dendritique (Diamond, 1988). Or ces deux éléments se retrouvent dans la schizophrénie. Il serait donc souhaitable, lorsque faire se peut, de réaliser les études sur des patients non hospitalisés.

Perturbations neuropsychologiques

L’approche de la neuropsychologie cognitive ayant été extrêmement prolifique dans le domaine de la schizophrénie, cette courte revue ne prétend ni être exhaustive, ni être dénuée de partialité. Le lecteur intéressé trouvera dans d’autres ouvrages un complément d’informations ainsi que d’autres points de vue (Oades, 1982; Steinhauer et al., 1991; 1994; Jeste et al., 1996; Green, 1998; Sharma and Harvey, 2000).

Lenteur

On retrouve dans la schizophrénie la même lenteur de traitement commune à nombre de lésions cérébrales (i.e. traumatisé crâniens, AVC). Ainsi le temps de réaction du sujet schizophrène est retrouvé constamment élevé, sans que cela puisse être rapporté aux neuroleptiques, i.e. effets extrapyramidaux. Certains auteurs ont même pu mettre en évidence une importante corrélation entre le temps de réaction et la charge symptomatique totale à 3 ans (23%) (Wykes, 1994).

Ce ralentissement du traitement pourrait sous-tendre les déficits observées dans le masquage rétrograde. L’épreuve consiste à présenter un stimuli brièvement (15ms), laisser un intervalle libre (“stimulus onset asynchrony”) et présenter un masque. En dessous d’une certaine durée d’intervalle stimulus-masque, les sujets ne perçoivent plus consciemment le stimulus. Mais le seuil est plus long chez les schizophrènes (~100 ms) que chez les témoins (~50 ms) (Green, 1998).

Un test fréquemment utilisé est l’empan d'appréhension. Il consiste à présenter brièvement un ensemble de lettres, parmi lesquelles se trouve une lettre cible (i.e. T ou F). Comme l’analyse “lettre à lettre” doit être effectuée après que les stimuli aient disparus, le sujet doit scanner une représentation interne de ceux-ci. Ainsi les performances sont fonction de la qualité de la mémoire iconique visuelle, de la vitesse de traitement (la représentation sensorielle est extrêmement labile) et des processus attentionnels top-down (cf. plus bas). Lorsque le nombre de lettres est inférieur à 8, les sujets schizophrènes présentent des performances analogues aux témoins. En revanche lorsque ce nombre est de 8, 10 ou 12, les schizophrènes détectent moins de cibles que les témoins (Asarnow and MacCrimmon, 1981).

Processus controlés : mémoire de travail et fonctions exécutives

Kraepelin, dès 1919, suggérait que la schizophrénie s’accompagne d’une altération plus marquée des capacités “intellectuelles de haut niveau”, qu’il attribuait à une atteinte du lobe frontal. Il semble que sous cette définition, il englobait ce que nous mettrions aujourd’hui sous le terme de fonctions exécutives qui remplissent les rôles :

D’orientation endogène de l’attention. C’est la fonction centrale effectuée par le SAS (“supervisory attentional system”) de Tim Shallice ou le CE (“central executive”) d’Allan Baddeley. En raison de la capacité de traitement limitée des systèmes contrôlés, cette fonction joue un rôle essentiel dans la sélection des informations à traiter et l’inhibition des informations non pertinentes. Cependant, la question de l’attention s’étendant au-delà des fonctions contrôlées, elle sera traitée dans un paragraphe à part.
D’élaboration d’une stratégie en vue d’accomplir un certain objectif.
De planification du déroulement de la réponse apportée.
De contrôle de l’exécution d’une action, durant son décours (ou “monitoring”), avec la possibilité d’en changer (ou “shifting”) si nécessaire, et une fois l’action réalisée, la vérification de son adéquation avec le but poursuivi (ou “control”).
Toutes ces fonctions ne sont possibles que si les informations sur lesquelles elles s’exercent sont mises à disposition dans les unités de stockage temporaire modélisés par les systèmes esclaves de la mémoire de travail.

Toutes les composantes de la mémoire de travail n’appartiennent pas aux fonctions exécutives. Cependant elle est considérée comme un pilier pour leur bon fonctionnement, puisqu’elle permet le maintien de représentations sous une forme flexible, directement manipulable (Baddeley, 1986). Elle consiste en des systèmes de maintien temporaire de l’information (“buffer”) comme la boucle phonologique, la boucle visuo-spatiale dont on soupçonne deux composantes (pour l’espace et pour l’objet). Plus récemment il a été proposé de rajouter une boucle « épisodique » pour les informations liées (Baddeley, 2000). Un “épisode” correspondrait à un ensemble d’informations formant une unité, analogue à celle que l’on trouverait en mémoire épisodique à long terme. Ce “buffer” serait donc le système d’échange entre la mémoire de travail et la mémoire épisodique à long terme. Enfin il existe sans doute d’autres boucles moins bien étudiées (i.e. sensitivo-motrice). A chacun de ces “buffer” comprendrait une unité de stockage labile associée à un processus contrôlé de rafraîchissement spécifique.

Les études initiales n’avaient pas mis en évidence de déficit majeur. Elles s’appuyaient essentiellement sur des tâches d’empan de chiffres à l’endroit et à rappel immédiat. Ce n’est qu’avec l’augmentation de la charge de travail (temps de rétention, tâche intercurrente etc…), que les déficits sont apparus (revue dans (Fleming et al., 1994; Keefe, 2000)) :

La boucle phonologique. Par exemple dans une tâche d’empan de 3 et 6 de chiffres à l’endroit, les sujets sains ont respectivement des performances à 100% et 90%, alors que les schizophrènes sont à 98% et 60% (Goldberg et al., 1998). Cet effet de la charge de travail se retrouve lors de l’utilisation de tâches interférentes. Lorsque les sujets devaient retenir quatre mots pendant 12 sec (Brown-Peterson), les patients schizophrènes se sont révélés moins performants que les témoins ou les contrôles psychiatriques lors de l’utilisation de diverses tâches interférentes (Fleming et al., 1995). De plus il existe une sensibilité au temps. Ainsi, le rappel sériel d’une suite de chiffres à l’endroit (sous l’empan) montre une nette tendance à chuter plus rapidement avec le temps chez les schizophrènes que chez les témoins (Park and Holzman, 1992). Cette sensibilité à la charge de travail à été retrouvée dans une étude en imagerie fonctionnelle (PET H2O). Lors d’une tâche d’empan directe en rappel immédiat, l’observation d’un déficit d’activation du cortex dorso-latéral frontal gauche chez le sujet schizophrène par rapport au témoin, n’était présent que pour un nombre d’items équivalent à l’empan ou supra-empan (voir figure). En dessous, les sujets schizophrènes n’étaient pas différents des témoins. Les auteurs ont pu démontrer que ces différences n’étaient pas liées à une différence de niveau de performance (Fletcher et al., 1998). Cette modification peut être interprétée soit comme un déficit d’activation par dépassement des capacités, soit comme un changement de stratégie.

Certains ont proposé que les hallucinations auditivo-verbales soient liées à un disfonctionnement de la boucle phonologique (David, 1994). Elle produirait de façon incontrôlée, des images mentales auditivo-verbales similaires aux représentations du système de stockage phonologique (hallucinations auditivo-verbales), voir impliqueraient le système de rafraîchissement articulatoire (hallucinations verbales motrices qui peuvent être très discrètes (Gould, 1950; Bick and Kinsbourne, 1987)). Cette hypothèse est supportée par les études de l’état hallucinatoire. Si on demande à un sujet d’effectuer une tâche phonologique durant la survenue d’hallucinations, celui-ci rapporte leurs disparition ou leurs diminution. Ce phénomène d’interférence, comme si la boucle phonologique était en double tâche, semble spécifique et non simplement lié à la distraction puisque des tâches non verbales sont moins efficaces (Green and Kinsbourne, 1990). On sait en revanche peu de choses sur l’état de la boucle phonologique dans le trait hallucinatoire.

Le calepin visuo-spatial. Une des épreuves utilisées était une tâche oculomotrice analogue aux tâches de réponse différée utilisées chez le singe. Elle était augmentée d’une tâche de catégorisation de mots pour interférer avec une éventuelle répétition des positions en boucle articulatoire. Si à 5 sec les patients ne se différenciaient pas significativement des témoins, à 30 sec ils se sont révélés moins performants que des contrôles et des patients souffrant de troubles bipolaires (Park and Holzman, 1992). On retrouve cette sensibilité à la durée de maintien hors tâche oculomotrice, et même en l’absence de tâche interférente. L’interprétation de la tâche sus-décrite est gênée par le fait que les patients présentent des anomalies oculomotrices, même si celles ci se cantonnent le plus souvent aux mouvements lents de poursuite. Mais d’autres tests ont confirmé cette atteinte du calepin visuo-spatial. Ainsi les sujets se voyaient présenter un point indiçant brièvement une région de l’espace. Il était suivi soit immédiatement, soit après une durée de 8 sec d’un ensemble de lettres dont une était placée au même endroit et qu’il lui fallait nommer. Là encore les patients faisaient plus d’erreurs durant les délais longs (Carter et al., 1996).

Bien que la réalité d’un “buffer épisodique” reste encore à démontrer, certains se sont déjà emparés de ce nouvel instrument conceptuel pour le tester dans la schizophrénie. Baddley a récemment postulé l’existence de ce sous-système spécifique au maintien des “épisodes”, définis comme un ensemble d’éléments liés (“binding”) retenus non pas sous la forme de la somme de ses éléments, mais comme un tout ne faisant qu’un, ce qui fait disparaître la modalité de ses constituants. Par exemple un ensemble d’objets selon une disposition spatiale spécifique où l’unité représentationnelle serait la paire lettre-localisation et non la lettre + la localisation. Le maintien de ce type d’information semble bien altéré dans la schizophrénie par rapport à des témoins appariés (Salame et al., 2001).

L’atteinte de la boucle articulatoire est-elle proportionnelle à celle du calepin visuo-spatial ? Il semble qu’il n’y ait aucune corrélation entre ces deux performances, ni chez le sujet sain, ni chez le sujet schizophrène, pour peu que les tâches restent faiblement chargées en composante exécutive (Keefe, 2000).

Une des composantes de la mémoire de travail est-elle plus atteinte qu’une autre ? Bien que les preuves soient ténues, certains supposent que le buffer visuo-spatial soit proportionnellement plus atteint que la boucle phonologique (Salame et al., 1998). Cependant il existe une corrélation des performances entre ce système esclave et certains tests exécutifs comme le Wisconsin Card Sorting Test (WCST) (Park, 1997). En fait, comme nous le verrons par la suite, les fonctions exécutives sont altérées dans la schizophrénie. On peut ainsi se demander s’il s’agit d’une spécificité ou plus simplement d’une plus forte charge exécutive dans les tests visuo-spatiaux utilisés que dans les tests phonologiques. Le maintien en mémoire d’éléments liés ou d’épisodes s’est révélé aussi proportionnellement nettement plus atteint que les autres systèmes (Salame et al., 2001). Mais là encore, il se pourrait que cela s’explique par une plus forte charge “exécutive” dans le maintien d’informations liées.

Système exécutif. Une hypothèse largement partagée, mais qui reste à étayer plus solidement postule que la réduction des ressources exécutives chez le sujet schizophrène expliquerait la majorité des déficits observés dans cette population. Le fait que le déficit en mémoire de travail soit fonction de la charge, mais aussi du temps oriente vers une altération plus marquée des systèmes de rafraîchissement que des systèmes de stockage (Fleming et al., 1994). De plus, l’interférence en double-tâche semble être plus importante, montrant que le sujet atteint plus rapidement ses limites de charge de travail. C’est le cas par exemple lorsqu’on demande à un sujet de suivre un carré se déplaçant sur un écran à l’aide d’un stylo alors qu’on le sollicite avec une tâche interférente de plus en plus lourde (appui du pied lors de l’audition d’un son, suppression articulatoire, empan de chiffres). Les schizophrènes se différencient de plus en plus des témoins lors de l’augmentation de la charge de travail liée à la tâche interférente (Bressi et al., 1996).

Le test exécutif le plus utilisé dans le domaine de la schizophrénie est le Wisconsin Card Sorting Test. Les sujets schizophrènes sont surtout caractérisés par un nombre important de persévérations, et moins par un problème de maintien des objectifs (Koren et al., 1998). C’est donc un problème de flexibilité et d’inhibition plus que de maintien des stratégies habituelles ou des routines. Ce déficit semble corrélé avec la symptomatologie négative. Certains ont retrouvé une analogie entre les perturbations des sujets schizophrènes et celle de patients souffrant de tumeur frontales droites (Haut et al., 1996). Lors de la même tâche réalisée en imagerie fonctionnelle, les patients ont été comparés à des témoins. Une hypoactivation préfrontale était communément observée, avec parfois une prédominance droite (Volz et al., 1997). Cette hypoactivation semble corrélée avec une réduction de la matière grise dans les mêmes régions (Bertolino et al., 2000).

En imagerie fonctionnelle, le même phénomène de sensibilité à la charge de travail que dans la tâche d’empan sus-décrite peut être observé. Par exemple, dans une tâche de n-back, le sujet doit se souvenir du stimulus présenté n-tableau(x) auparavant. Cette tâche est très exigeante en terme de manipulation de l’information pour effectuer la mise à jour à chaque présentation de stimulus, alors que l’on fonctionne très en-dessous de la capacité de la mémoire de travail. En PET, en 0-back (réponse en fonction du tableau affiché), les sujets schizophrènes présentent une moindre activation préfrontale droite alors que les performances sont identiques. Mais en 2-back (réponse en fonction du tableau affiché 2 changements auparavant), l’écart se creuse encore avec les témoins puisqu’ils présentent une moindre sur-activation du cortex préfrontal droit et du cortex pariétal. En même temps, leurs performances se dégradent par rapport aux contrôles (Carter et al., 1998).

Lorsque le sujet ne présente pas d’anomalies de la mémoire sémantique, le test de fluence verbale est interprété comme un test exécutif. Dans sa version classique d’indiçage par une lettre, comme en fluence catégorielle, les sujets schizophrènes produisent moins d’items et utilisent moins fréquemment des stratégies de récupération (i.e. animaux de la ferme, fauves etc…) (Joyce et al., 1996). En imagerie fonctionnelle, dans une tâche de fluence verbale chez le sujet normal, l’aire de Broca s’active proportionnellement à la désactivation de l’aire de Wernicke par rapport à une situation d’écoute passive. En revanche chez le sujet schizophrène, les deux aires s’activent (Frith et al., 1995). Ceci a été reproduit à deux reprises en PET sur une population de sujets traités, puis sur une population non traitée et a été interprété comme une anomalie de la connectivité entre l’aire de Broca et celle de Wernicke qui pourrait être sous la dépendance de l’aire cingulaire (Fletcher et al., 1999). Cependant, d’autres études faites sur des populations de patients mieux stabilisés n’ont pas retrouvé cette anomalie (Dye et al., 1999). Ainsi cette anomalie de coordination entre les aires apparaît dépendante de l’état psychotique, et pourrait ne pas être corrélée avec le déficit de performance observé dans une population stabilisée.

L’attention

Il est souvent rapporté une plus grande distractibilité chez les patients présentant une atteinte de la mémoire de travail ou des fonctions exécutives. Ainsi ces déficits pourraient ne pas être indépendants d’un trouble de la gestion des ressources attentionnelles.

Sous le concept d’attention, on réunit aussi bien des fonctions “exécutives”, contrôlées, top-down, que des fonctions automatiques, bottom-up (Aston-Jones et al., 1999). Elle mérite ainsi d’être traitée à part des autres fonctions exécutives.

Cliniquement, les schizophrènes se présentent comme facilement distraits par un événement sans rapport avec leur activité. Sous l’influence du modèle de Broadbent (Broadbent, 1958), certains y ont vu le trouble central de la schizophrénie. Les symptômes psychotiques s’interprétaient comme une incapacité à filtrer les stimuli ou les pensées intrusives. Le sujet schizophrène était alors décrit comme submergé par les informations (Oades, 1982).

L’orientation endogène de l’attention (ou “top-down orienting”), a surtout été évaluée par des tests d’attention soutenue (ou vigilance, ou éveil) comme le test de performance continue. Celui-ci consiste à signaler la présence d’une cible en pressant sur un bouton tout en ignorant les distracteurs. La capacité moyenne à discriminer les cibles des distracteurs tout au long du test est un indice du niveau de vigilance. Le changement de cette sensibilité entre le début et la fin du test correspond à la baisse de la vigilance. Les schizophrènes présentent un déficit par rapport à des sujets contrôles que ce soit dans des tests n’utilisant que des cibles (Orzack and Kornetsky, 1966), ou des cibles consistant en une séquence (donc chargé en mémoire de travail (Cornblatt et al., 1989)), ou encore des stimuli dégradés visuellement (Nuechterlein et al., 1992). Plus la tâche est lourde et plus la différence est marquée par rapport aux témoins. Cependant seul le niveau de vigilance est touché, pas les indices de baisse de vigilance (Cornblatt et al., 1989). Cette difficulté à maintenir l’attention explique que si les sujets schizophrènes tirent un égal bénéfice d’un stimulus préparatoire signalant l’arrivée d’une cible que les témoins, ce bénéfice disparaît si le délai les séparant est trop long (Nuechterlein, 1977). De plus, ils sembleraient plus sensibles aux distracteurs si ceux-ci orientent sur eux l’attention de façon exogène (Weisbrod et al., 2000), comme s’ils ne parvenaient pas à les inhiber. Ces altérations seraient faiblement corrélées avec la symptomatologie positive, ce qui expliquerait l’effet parfois positif des neuroleptiques sur ce test (Spohn et al., 1977). Cependant les altérations de l’attention soutenue ont aussi été rapportées dans tout le spectre de la schizophrénie et en particulier chez des individus à risque, et ne semblerait pas aggravé par l’entrée dans la maladie (Cornblatt et al., 1999). Lors d’un test de performance continue réalisé en IRMf, les sujets schizophrènes présentaient une moindre activation du cortex préfrontal mésial et cingulaire droit ainsi que du thalamus par rapport aux sujets sains (Volz et al., 1999).

L’attention soutenue correspond probablement à l’interaction de 2 systèmes : un système attentionnel top-down préfronto-pariétal, et un système mésencéphalique agissant directement au niveau cortical (noradrénergique), et indirectement par le noyau réticulé et les noyaux intralaminaires du thalamus (Coull, 1998; Aston-Jones et al., 1999). Ce second système contrôle le niveau d’éveil. On connaît plusieurs marqueurs du niveau de vigilance comme la conductance cutanée, ou la puissance des rythmes lents (bande théta – alpha1). Par exemple l’augmentation des rythmes lents est inversement corrélée non seulement avec les résultats d’un test de performance continue, mais encore avec l’intensité des activations du cortex préfrontal en IRMf (Foucher et al. en préparation). Or la puissance des rythmes lents est plus élevée chez les sujets schizophrènes, mais aussi plus variable (Stevens and Livermore, 1982; Sponheim et al., 2000). Ceci pourrait expliquer la grande variabilité dans les performances comme dans les niveaux d’activation observée dans cette population. Cela pourrait signifier que les sujets sont simplement moins “éveillés”. Pourtant la schizophrénie s’accompagne d’éléments mixtes d’hyper-éveil et d’hypo-éveil si l’on se réfère à la conductance cutanée. Les patients présentent un niveau de base plus élevé et plus fluctuant, ainsi qu’un nombre exagéré de réponses phasiques non spécifiques (non liées à un événement extérieur) (Bernstein et al., 1982). Ces anomalies pourraient être proportionnelles à la symptomatologie positive (Maina et al., 1995) et pourraient même anticiper une rechute psychotique (Hazlett et al., 1997).

L’attention sélective (ou focalisée) est aussi perturbée. On la teste en présentant cible(s) et distracteur(s) en même temps, i.e. écoute dicotique, ou test de Stroop. En écoute dicotique, on constate que les sujets sont anormalement sensibles à l’effet du distracteur. Dans une tâche où le sujet doit répéter une suite de mot sans lien entre eux présentée à une oreille pendant que des distracteurs sont présenté à l’autre (“shadowing task”), les patients font plus d’erreurs d’omission (Perlick et al., 1992). Cet effet est atténué si la charge diminue en présentant des mots ayant un lien sémantique ou syntaxique, ou se succédant à un rythme plus lent de 25/min au lieu de 50. Il en est de même dans la tâche de Stroop, où on retrouve une augmentation du temps de réponse et du nombre d’erreurs en condition d’interférence. Ces augmentations sont disproportionnées par rapport à celles des témoins en comparaison aux tâches simples. De plus, l’effet de facilitation (nommer la couleur lorsqu’elle est congruente avec le mot) est plus important chez le schizophrène (Palmer and Heaton, 2000). Lorsque le test est administré sous forme de carte, on trouve en plus un temps de réaction disproportionnellement plus élevé en tâche d’interférence. Ce dernier effet disparaît si on teste le sujet en essais isolés, peut-être en raison de la réduction de la charge de travail liée à la simplification du stimulus visuel (Perlstein et al., 1998). Là encore c’est la capacité d’inhiber un stimulus non pertinent qui semble déficitaire.

Les anomalies de l’orientation de l’attention endogènes sus-décrites ne sont pas limitées aux sujets schizophrènes, mais s’observent dans le trouble de la personnalité de type schizotypique, chez les parents, dans la fratrie ou chez les enfants de sujets schizophrènes (Green, 1998; Palmer and Heaton, 2000).

Cette diminution de la capacité d’inhibition a aussi été mise en exergue pour expliquer la diminution du phénomène d’amorçage négatif (“negative priming”) observé non seulement chez le schizophrène, mais aussi lors de troubles de la personnalité de type schizotypiques (Beech and Claridge, 1987; Beech et al., 1989). Si on demande à un sujet de détecter une cible qui a été précédemment inhibée, le temps de réponse s’allonge (i.e. en demandant à un sujet de signaler les mots en rouge et d’ignorer les mots en gris). Si “chien” est présenté une première fois en gris à coté d’une autre cible (la représentation de “chien” est alors inhibée), puis présenté quelques centaines de millisecondes plus tard en rouge, donc à signaler, le temps de réponse d’un sujet sain est allongé de quelques dizaines de millisecondes par rapport à une cible neutre. C’est un déficit d’inhibition semblable qui a été avancé pour expliquer le phénomène d’hyper-amorçage conceptuel (“hyper-priming”) observé dans la schizophrénie. Lorsqu’on présente un mot à des sujets schizophrènes, plutôt que de n’amorcer que des mots limités à une certaine catégorie, l’amorçage s’étend à d’autres. Il semble que ce phénomène soit corrélé avec le syndrome de désorganisation (Moritz et al., 2001) et s’améliore sous neuroleptique (Goldberg et al., 2000).

L’attention endogène n’est pas la seule à être touchée, l’orientation exogène de l’attention (ou “bottom-up orienting”) pourrait aussi être perturbée. Nous n’avons pas connaissance de preuves comportementales, mais les anomalies de la P300 et de la réponse électrodermale d’orientation plaident en faveur. Ainsi chez le schizophrène, la diminution et le retard du potentiel P300 (potentiel positif à 300 msec) a été largement reproduite dans la littérature (Ford, 1999). L’évocation de ce potentiel est fonction du caractère inattendu ou surprenant d’un stimulus (Polich, 1999). Celui-ci va avoir un rôle éveillant et va orienter l’attention sur lui. Le sujet peut avoir à détecter l’événement rare, l’inhiber ou ne rien avoir à faire (dans les deux derniers cas, l’orientation de l’attention se fait donc de façon automatique). Dans tous ces cas, le potentiel est retrouvé diminué et retardé par rapport à celui obtenu dans une population témoin. Cette diminution persiste même après correction pour les variabilités d’amplitude et de latence pour chaque événement, plus fréquents chez les schizophrènes (Ford, 1999). La diminution d’amplitude semble inversement proportionnelle à la quantité de matière grise au niveau de la première circonvolution temporale (McCarley et al., 1993) et du cortex frontal (Ford, 1999). En effet, la jonction temporo-pariétale et le gyrus frontal inférieur sont les sources les plus probables de ce potentiel (Foucher et al. en préparation). L’activation de ces régions en IRMf lors d’une tâche semblable a été retrouvée réduite (Kiehl and Liddle, 2001), et la fréquente latéralisation gauche des anomalies de la P300 (Salisbury et al., 1998) a pu être corrélée avec le débit de repos dans ces deux régions, du côté gauche (Blackwood et al., 1999). La plupart des auteurs la considère essentiellement comme un marqueur de trait. Cependant certaines publications récentes font état d’une corrélation de certaines sous-composantes en particulier frontales avec la symptomatologie hallucinatoire (Turetsky et al., 1998). Si l’amplitude de la P300 semble indépendante de l’effet anti-dopaminergique et anti-cholinergique, sa latence en revanche y serait sensible (Iwanami et al., 2001; Werber et al., 2001). Cela n’empêche pas ces anomalies d’exister en dehors de tout traitement (Laurent et al., 1999) dont l’effet serait plutôt positif (Coburn et al., 1998). La réduction d’amplitude de la P300 a aussi été rapportée dans les troubles de la personnalité de type schizotypique (Klein et al., 1999), et les apparentés au premier degré de sujet schizophrène (Turetsky et al., 2000). Amplitude et latence de la P300 sembleraient aussi avoir une part génétique dépassant les 50% de variance (Wright et al., 2001). Ces anomalies ne sont cependant pas spécifiques, puisqu’on les retrouve par exemple dans la psychopathie (Bauer et al., 1994), ou la maladie d’Alzheimer (Frodl et al., 2002).

L’orientation exogène de l’attention s’accompagne aussi de modifications phasiques du système d’éveil. Ainsi des anomalies sont aussi observables dans la réponse électrodermale (variation phasique de la conductance cutanée sur présentation d’un stimulus). Les sujets schizophrènes présentent des réponses aux stimuli qui sont plus faibles voir non mesurables chez certains (45% de faible répondeurs vs. 10% dans la population normale), avec un retard d’habituation (Gruzelier et al., 1981).

Il y a des paradigmes de manipulation de l’attention qui semblent dépendants du système dopaminergique. Certains, comme l’inhibition par le pre-pulse ou l’inhibition latente, présentent en plus l’avantage d’être modélisables chez l’animal, ce qui les a rendus populaires.

Sous le terme d’inhibition par le pre-pulse (“pre-pulse inhibition”) se cache en fait deux paradigmes bien distincts. Le plus intéressant dans le cadre de l’attention est l’inhibition du sursaut, l’autre correspond à une diminution de la P50 auditive par un stimulus préparatoire et répond peut-être à d’autres déterminants (génétiques – sous-unité alpha 7 du récepteur nicotinique (Adler et al., 1998)). Lorsque nous entendons un bruit intense et surprenant, nous sursautons ou, plus simplement, nous clignons des yeux. Si en revanche ce bruit est précédé de quelques centaines de millisecondes par un son bien moins intense, la réaction de sursaut sera atténuée. Bien que la littérature sur le sujet humain soit parfois déroutante à ce sujet, il semble néanmoins que ce phénomène disparaît tout particulièrement en phase d’état psychotique (Braff et al., 2001). Chez l’animal cette réaction se révèle sensible aux manipulations pharmacologiques du système dopaminergique : diminuée par les agonistes, rétablie par les neuroleptiques (Swerdlow et al., 1994).

Le paradigme d’inhibition latente consiste à exposer préalablement l’individu à un stimulus de façon répétée (i.e. stimulus conditionnel), avant de lui présenter ce même stimulus apparié avec un autre événement (i.e. stimulus inconditionnel). L’apprentissage de cet appariement est ralenti par la présentation initialement isolée du stimulus. L’inhibition latente est dépendante du contexte probablement engrammé au niveau de l’hippocampe (Moser et al., 2000). En effet, la modification du contexte, comme une lésion hippocampique entraîne la disparition de l’effet. L’inhibition latente est interprétée en terme de réduction de l’attention évoquée par un stimulus redondant (Hemsley, 1994). L’absence d’inhibition latente dans les phases d’état psychotique peut donc être interprétée comme la persistance d’une orientation automatique de l’attention malgré le manque de pertinence du stimulus. On parvient à la faire aussi disparaître chez le sujet sain en stimulant le système dopaminergique et à la rétablir par un traitement neuroleptique (Hemsley, 1994). Il semble que la fréquence des potentiels d’action des neurones dopaminergiques soit proportionnelle à ce que le sujet attend, en terme de récompense ou de punition, par rapport à un stimulus (Schultz, 2001). Cela peut être reformulé en terme de valence motivationnelle. La dérégulation du métabolisme de la dopamine qui accompagne les épisodes psychotiques, pourrait entraîner une affectation motivationnelle anormale de tous les stimuli quelque soit leur pertinence (Kapur et al. sous presse). En d’autres termes, si on considère que l’orientation endogène de l’attention est liée à nos motivations, tous stimulus devient alors susceptible de l’attirer, même s’il a déjà été présenté. Dans l’état psychotique, le problème ne se situerait donc pas au niveau même du contrôle exécutif de l’attention, mais au niveau de ce qui motive son orientation.

Les mémoires à long terme

Toutes les formes de mémoire ne sont pas altérées dans la schizophrénie. C’est un point important à considérer pour le débat qui oppose les tenants de l’hypothèse d’un déficit généralisé et les tenants d’un déficit spécifique dans la schizophrénie.

De façon générale, toutes les formes de mémoire implicite semblent épargnées (Gras-Vincendon et al., 1994). L’amorçage perceptif a été rapporté comme normal. Par exemple on présente aux sujets un ensemble de dessins sans lui demander de les retenir (apprentissage incident). Puis, quelques instants plus tard, on lui demande de identifier des dessins dégradés. On dispose en fait d’un ensemble de 8 dégradations possibles pour chaque dessin, et on évalue l’amorçage visuel sur la capacité qu’ont les sujets à reconnaître les dessins déjà présentés à un niveau de dégradation supérieur à celui nécessaire pour la reconnaissance de nouveaux dessins. Les sujets schizophrènes ne se distinguent pas des témoins (Doniger et al., 2001). Il en est de même pour des tâches d’amorçage conceptuel ou sémantique comme la tâche de complètement de mots (Gras-Vincendon et al., 1994). Les habilités perceptivo-motrices et stratégiques semblent aussi épargnées. Ainsi les sujets schizophrènes auxquels on demande de suivre avec un stylet un point en rotation (“pursuit rotor task”) présentent-ils des performances semblables aux témoins (Granholm et al., 1993). Certes on retrouve un retard d’acquisition dans l’apprentissage de la résolution de la tour de Toronto lié aux troubles exécutifs. Mais la courbe d’apprentissage est parallèle à celle des sujets sains (Gras-Vincendon et al., 1994). De même, on n’observe pas de différence entre les deux populations dans les tâches de grammaire artificielle. L’avantage de cette dernière tâche est d’être peu perturbée par les processus exécutifs, puisque le sujet n’a ni conscience d’apprendre (apprentissage incident), ni conscience de restituer (reconnaissance implicite) (Danion et al., 2001). Enfin, le conditionnement pavlovien et le conditionnement opérant sont traditionnellement considérés comme épargnés bien que peu d’études aient été réalisées.

A l’inverse, le tableau pour les formes de mémoire explicite semble plus nuancé. Bien que la schizophrénie puisse s’accompagner de paralogismes (mots utilisés hors de leur signification habituelle), ou de néologismes, la mémoire sémantique semble globalement épargnée (Elvevag et al., 2002). Ce sont surtout les difficultés d’accès liées aux fonctions exécutives, qui sont à l’avant scène (Joyce et al., 1996).
En mémoire épisodique, il était initialement admis que le sujet schizophrène ne présentait pas de déficit en reconnaissance, mais d’importantes perturbations en rappel libre que le matériel soit verbal ou non (Koh, 1978). Ceci souligne à nouveau les difficultés d’accès liées à la perturbation des processus stratégiques. S’il est exact que le déficit quantitatif en reconnaissance est modéré, en revanche le déficit qualitatif est important. La qualité d’un souvenir peut être mise en évidence par le paradigme R/K (“Remember/Know” ou “je me souviens/je sais”). Selon Tulving il existeraient deux états de conscience liés au souvenir : par exemple, lors d’une rencontre, bien que reconnaissant le visage de la personne, il peut être impossible de se rappeler de qui il s’agit, d’y accrocher une date de rencontre ou un quelconque autre élément précis… Bref de n’avoir qu’un sentiment de familiarité (K – “je sais”) (Tulving, 2001). Cet état de conscience est bien différent de celui où la rencontre s’accompagne d’une remémoration consciente de nombreux éléments qui, ensemble, constituent l’expérience du souvenir (R – “je me souviens”). Le K (“je sais”) correspondrait à un souvenir sémantisé, alors que le R (“je me souviens”) correspondrait au souvenir d’un “épisode”. Ces deux états de consciences sont dits indépendants de la certitude qui est maximale dans les deux cas (Gardiner, 2001). Lorsque des sujets schizophrènes évaluent ainsi leur souvenir, seuls la reconnaissance en R est moins fréquente, alors que la reconnaissance en K est équivalente à celle retrouvée chez les témoins (Huron et al., 1995). Or un souvenir en R correspond à la possibilité de récupérer le contexte lié à l’événement. Cette possibilité est altérée chez le sujet schizophrène, qui récupère moins fréquemment le souvenir de la liste dans laquelle un mot lui a été présenté, le souvenir de la position spatiale qu’occupait ce mot, ou le souvenir de la personne qui a généré l’évènement (Rizzo et al., 1996; Danion et al., 1999). En fait le déficit clef pourrait correspondre au lien (“binding”) qu’il faut effectuer entre plusieurs items pour générer un “épisode” : l’événement, son acteur, son lieu, son époque, ses observateurs, sa cause, ses conséquences etc… Et nombres d’indices pointent vers l’hippocampe comme le “central téléphonique” susceptible de relier (“binding”) les aires cérébrales recèlant les composants élémentaires du souvenir (Mitchell et al., 2000; Sperling et al., 2001; O'Reilly and Rudy, 2001; Davachi and Wagner, 2002). Son activation lors de la récupération pourrait être automatique (“ecmnésie”), ou nécessiter un effort de récupération et donc engager les fonctions stratégiques du cortex préfrontal. En effet, hippocampe et cortex préfrontal sont activées lors de la récupération en R chez le sujet sains (Henson et al., 1999; Eldridge et al., 2000), et la lésion de l’un ou l’autre semble entraîner un déficit de R (Levine et al., 1998). Selon des observations préliminaires encore non publiées, il semble que le R des sujets schizophrènes repose essentiellement sur l’hippocampe, alors que les sujets sains utilisent les deux structures (figure). On peut ainsi imaginer que seuls les R dépendants des processus stratégiques sont altérés, alors que les R “automatiques” sont épargnés.
Cependant la probabilité de récupérer un souvenir (un R) lors de la reconnaissance est dépendante aussi de la qualité de l’encodage. Or les sujets schizophrènes sont moins enclins à utiliser des stratégies d’encodage même lorsque le matériel se prête à un regroupement catégoriel par exemple (i.e. California) (Hazlett et al., 2000; Nohara et al., 2000). Par exemple, sur la base d’un regroupement sémantique à l’encodage un sujet sain a tendance a générer un faux souvenir, i.e. si on lui présente “bonnet, neige, ski, gant, escalade …”, un sujet sain va spontanément évoquer le mot “montagne” et va le reconnaître parfois en R, comme ayant été présenté dans la liste alors que ce n’est pas le cas (faux souvenir). Peu enclin à utiliser ce type de processus, le sujet schizophrène produit beaucoup moins de faux souvenirs et surtout beaucoup moins en R (Huron and Danion, 2002). La difficulté n’est pas tellement dans la réalisation d’un encodage plus élaboré, mais dans sa planification et sa mise en œuvre. Ainsi on peut “forcer” la stratégie d’encodage et manipuler sa profondeur lors d’un apprentissage incident (compter le nombre de voyelles des mots présentés pour un encodage superficiel, jugement de concrétude pour un encodage profond). On observe alors que le gain qu’en retire un sujet schizophrène sur la probabilité de reconnaître des mots en R est identique à celui qu’en retire un sujet sain. Le sujet n’a pas de difficulté à réaliser un encodage sémantique, mais il n’a pas tendance à planifier spontanément une technique en vue de retenir une liste de mots (observations non publiées).
L’intérêt de l’étude de la mémoire épisodique chez le schizophrène a été renforcé lorsqu’on s’est aperçu qu’il s’agissait du paramètre le plus fortement lié avec le pronostic fonctionnel, loin devant les symptômes négatifs ou la mémoire de travail. Le sujet est d’autant plus adapté, a d’autant plus de chance de trouver un travail, et réussit d’autant mieux dans ses interactions sociales que ses performances sont élevées dans des tests de mémoire épisodique (Green, 1998). La sensibilité des tests de mémoire autobiographique aux processus exécutifs de planification stratégique explique sans doute une part de cette corrélation. Ces processus permettent à l’individu de s’adapter aux situations. Mais cette adaptation se fera d’autant mieux que les choix s’inspireront des expériences passées replacées dans leur contexte. Les performances en mémoire épisodique semblent également corrélées au risque de rechute à 1 an après un premier épisode psychotique (Moritz et al., 2000).
Ce déficit de la mémoire épisodique s’applique aussi au matériel autobiographique. Ainsi le pic de réminiscence observé autour de l’âge de l’adolescence – adulte jeune est bien moins important chez le schizophrène que chez le sujet normal, tout particulièrement pour les souvenir en R (Danion et al. observations non publiées). Pour Jean-Marie Danion, cela va avoir un impact sur la construction de l’identité, décrite comme déstructurée dans la schizophrénie.

Métacognition

La métacognition concerne la connaissance que nous avons de notre propre activité mentale. Une altération de ces processus de prise de conscience et de contrôle de soi pourrait rendre compte de certaines incohérences du comportement, de troubles du jugement sous-tendant certains délires et des expériences de passivité (impression de ressentir, de penser ou d’agir sous l’emprise d’influences extérieures). Deux domaines ont été particulièrement étudiés dans la schizophrénie : les méta-représentations dont l’émergence est liée à la notion de théorie de l’esprit, et la méta-mémoire.

Pour Chris Frith, le problème fondamental de la schizophrénie serait une incapacité à forger des méta-représentations. L’idée des méta-représentations a émergé avec la théorie de l’esprit. Celle-ci stipule que pour pouvoir interagir avec autrui de façon adaptée, nous avons besoin de nous représenter ses émotions, son état d’esprit, ses motivations, ses intentions etc… de nous faire une représentation de ses représentations, en d’autres terme une méta-représentation. Ce sont les meta-représentation des intentions d’autrui qui seraient altérées dans l’autisme, et pour Chris Frith, également dans la schizophrénie (Frith, 1994).Quelques éléments expérimentaux plaident en faveur de cette hypothèse (Corcoran et al., 1995). Mais l’auteur étend surtout ce concept à la représentation de nos propres états mentaux. En fait le processus de pilotage et de contrôle de soi (“self monitoring”) qui mènerait à ces meta-représentations serait déficient chez le schizophrène. Il en résulterait une confusion dans l’attribution de l’agentivité, i.e. faire la distinction entre ce qui est le produit de ses intentions et ce qui est le produit de celle des autres. L’expression clinique de ce trouble correspondrait aux expériences de passivité (Frith, 1994). Cette hypothèse a été opérationnalisée sur la capacité des sujets à utiliser les réafférences liées à leur mouvement pour les corriger en l’absence de rétrocontrôle visuel. Par exemple, on présente aux sujets, un jeu vidéo consistant à atteindre un objectif avec un projectile. Les participants lui donnent un impact initial, mais peuvent encore corriger sa trajectoire sur la largeur de l’écran. Si le projectile est caché, les corrections s’effectuent proportionnellement moins bien chez les schizophrènes présentant un syndrome d’influence que chez les schizophrènes qui n’en présentent pas. Ceci était interprété comme une difficulté à utiliser la réafférence du mouvement d’impulsion initial pour effectuer les corrections (Frith and Done, 1989). Sur une hypothèse assez proche (Georgieff and Jeannerod, 1998), le groupe de Georgieff et Jeannerod a exploré la capacité des sujets présentant un syndrome d’influence à différencier sur un écran, leur propre main de celle d’un expérimentateur lors d’une transmission en direct (Fourneret et al. observations non publiées). Les sujets présentant un syndrome d’influence attribuaient plus fréquemment leur main à l’expérimentateur que les patients ne présentant pas ce type de troubles. Les schizophrènes souffrant d’un syndrome d’influence présenteraient donc une perturbation des processus d’attribution de l’agentivité : ne se reconnaissant plus comme acteur, ils attribuent l’intentionnalité de leurs actes à d’autres.

La meta-mémoire correspond à la connaissance explicite que nous avons de nos capacités mnésiques. La concordance de cette connaissance avec l’exactitude réelle de la réponse permet d’évaluer sa qualité. Elle a été estimée sur des questions de culture générale (mémoire sémantique) en utilisant le niveau de confiance dans la réponse sur un rappel libre, et en cas d’échec de ce rappel, le sentiment de savoir avant un test de reconnaissance sous la forme d’un questionnaire à choix multiples. Les sujets schizophrènes n’étaient pas différents des témoins, appariés en âge, sexe et niveau d’étude, sur la précision du niveau de confiance. Cependant, ils présentaient non seulement un sentiment de savoir globalement plus faible, mais surtout une discordance plus importante entre le sentiment de savoir et la connaissance effective (Bacon et al., 2001).

Intérêt clinique de la neuropsychologie cognitive

Les fonctions cognitives constituent l’indice le plus pertinent du pronostic fonctionnel à long terme, bien au delà des diverses dimensions symptomatiques, y compris les symptômes négatifs (Velligan et al., 1997). Par exemple, le score cognitif de l’échelle NSA (Negative Symptom Assessment (Alphs et al., 1989)) rend compte de plus de 40% de la variance du pronostic fonctionnel, ce qui n’est pas le cas de la symptomatologie évaluée par la NSA ou la BPRS (Velligan et al., 1997).

Il existe plusieurs formes d’indices fonctionnels et chacune semble corrélée à des fonctions cognitives spécifiques (voir revue dans (Green, 1998)) :

L’insertion sociale, évaluée sur l’autonomie, le maintien d’un emploi, la richesse des activités et des relations, est corrélée avec la mémoire épisodique et les fonctions exécutives (évaluées par le Wisconsin Card Sorting Test).
La résolution de problèmes d’interaction sociale, évaluée en présentant au sujet une situation sociale qu’il doit résoudre, est corrélée avec la mémoire épisodique et l’attention soutenue (test de performance continue).
L’acquisition d’habilités sociales et la capacité à les étendre à d’autres domaines est évaluée au cours de jeux de rôle. Elle est corrélée à la mémoire épisodique, la mémoire de travail et l’attention.

On constate que parmi toutes les fonctions cognitives, les tests de la mémoire épisodique semblent les plus sensibles. Cependant l’évaluation du pronostic fonctionnel est amélioré par l’utilisation de plusieurs tests si on en préserve la spécificité. Ainsi, si on exclu la variance génétique en comparant des jumeaux monozygotes concordant pour le diagnostic de schizophrénie, un facteur composite issu de l’ensemble de tests explique 58% de la variance du pronostic fonctionnel, alors que l’utilisation de toutes les mesures va en expliquer 99% (Goldberg et al., 1995). Les industries pharmaceutiques se sont saisies de ces indices pour évaluer le retentissement cognitif des nouveaux antipsychotiques et tenter de démontrer leurs avantages (Green, 1998).

Mais au-delà du pronostic fonctionnel une fois la maladie déclarée, il y aurait la possibilité d’anticiper le risque évolutif de personnalité ou de sujets à risque. Une première forme d’anticipation pourrait être de pronostiquer à moyen terme le risque d’évolution vers une schizophrénie devant une primo-admission pour bouffée délirante aigue (seul ~2/3 des sujets présentant une bouffée délirante aigue évolueront vers une schizophrénie avérée). A nouveau, la mémoire épisodique s’est révélée positivement corrélée avec la persistance de symptômes psychotiques à 1 an (Moritz et al., 2000). L’évaluation du risque évolutif est effectuée sur des études longitudinales de sujets dit “à haut risque” parce qu’issus de parents psychotiques. Elles sont encore rares, car longues et lourdes à mener, et doivent être différenciées des études comparant sujets sains et sujets à risques, dont on ne sait pas s’ils développeront la maladie. Par exemple au sein d’une même famille, tous les membres peuvent présenter un déficit au Wisconsin Card Sorting Test, alors que seul un individu est atteint (Wolf et al., 2002). Plus déroutant encore, il arrive que les apparentés présentent un déficit de poursuite oculaire, alors que ce n’est pas le cas de l’individu atteint (cité dans (Green, 1998) p.64).
Dans une de ces études longitudinales, une performance attentionnelle diminuée durant l’enfance avait une excellente spécificité et une sensibilité modérée pour prédire l’occurrence de troubles appartenant au spectre de la schizophrénie : 91% des sujets qui ne présentaient aucun trouble du spectre avaient un index attentionnel normal dans l’enfance, alors que 36% qui en présentaient avaient des anomalies de l’index attentionnel dans l’enfance (Cornblatt and Erlenmeyer-Kimling, 1985; Cornblatt et al., 1999). Dans cette étude, le déficit semble véritablement lié au terrain et non à l’expression de la maladie, puisqu’il n’augmente pas avec son apparition (Cornblatt et al., 1999). Cette possibilité d’anticipation sur des tests attentionnels a encore été rapportée sur une cohorte israélienne. Un déficit à 11 ans sur un test de barrage de chiffre dans un environnement distracteur (attention sélective), était corrélé avec un diagnostic du spectre de la schizophrénie à l’âge de 32 ans (Mirsky et al., 1995).

Enfin, certains fondent leurs espoirs dans la remédiation cognitive pour tenter de corriger le déficit cognitif et peut-être influencer le pronostic fonctionnel de la maladie. Ce type d’interventions se distingue des thérapies comportementales et cognitives par leurs fondement théorique. Une première approche consiste à cerner les déficits propre à chaque sujet afin de proposer à chacun une remédiation adaptée (notion de facteur limitant). Dans le cadre d’un apprentissage dans la schizophrénie, par exemple, il semble que des techniques d’apprentissage contrôlant la difficulté de la tâche pour maintenir le nombre d’erreurs à un faible niveau soit plus adaptées lorsque le sujet présente une atteinte de la mémoire explicite et une épargne de la mémoire implicite (Baddeley, 1992). Il serait aussi possible de proposer une stratégie d’encodage. Enfin, certains facteurs ne s’avèrent efficaces que combinés à d’autres. Par exemple, la motivation financière, seule, a peu d’effets, mais en revanche, elle accroît l’efficacité d’instructions spécifiques (Green, 1998)

La première question était de savoir s’il était possible d’améliorer les performances dans une tâche donnée. De fait, les performances à de nombreux tests peuvent s’améliorer (Kurtz et al., 2001). Par exemple, les performances du Wisconsin Card Sorting Test peuvent être améliorées si le sujet est incité à élaborer des stratégies, et cela même chez les patients chroniques présentant d’importants déficits cognitifs (Stratta et al., 1997). Mais cet effet ne se maintient pas toujours dans le temps (Green, 1998) p.169.

Une des questions parmi les plus captivantes reste de savoir si les habilités acquises lors de ces entraînement sont généralisables. Autrement dit, l’entraînement à un type de tâche améliore t’il les performances d’un autre type de tâche ? Et si oui, l’amélioration est-elle liée à la technique de remédiation cognitive ou à l’intensification de la prise en charge (effet aspécifique) ? Ainsi, la prise en charge occupationnelle a été comparée à une rééducation cognitive axée sur l’amélioration des stratégies de traitement de l’information. Les deux approches ont eu un impact positif sur la cognition. Cependant l’impact de la remédiation s’est révélé plus important sur la mémoire épisodique et sur la flexibilité mentale. De plus, bien que cela n’était qu’une tendance, il semblerait que les patients sous neuroleptiques atypiques bénéficiaient plus de cette forme de remédiation (Wykes et al., 1999).

Quel est le corrélat fonctionnel de cette amélioration ? L’équipe précédemment citée a comparé les changements d’activation dans une tâche de “n-back” entre le groupe de patients avec remédiation cognitive, le groupe de patients avec prise en charge occupationnelle, et un groupe contrôle sain. Alors que les témoins présentaient une diminution d’activation au second passage, les deux groupes de patients montraient un surcroît d’activation. Ce gain d’activation était plus important dans le groupe bénéficiant d’une remédiation cognitive que dans le groupe bénéficiant d’une prise en charge occupationnelle (Wykes et al., 2002). Cependant l’imagerie fonctionnelle de l’apprentissage montre qu’après une phase initiale d’accroissement du volume activé, les activations diminuent parfois sous le volume initial (van Mier, 2000). Ainsi dans une tâche de mémoire de travail verbale sur un nombre limité de sujets, l’amélioration des performances par la remédiation, s’accompagnait bien d’une augmentation des activations au niveau du gyrus frontal inférieur gauche. Mais chez un des patients, un entraînement supplémentaire se traduisant par un maintien de l’amélioration à 6 semaines s’accompagnait d’une normalisation de cette activation (Wexler et al., 2000).

Il reste encore de nombreuses questions sans réponse: “Est-ce que la remédiation cognitive améliore le pronostic fonctionnel ?”, “Est-ce qu’elle peut enrayer l’évolution vers la pathologie chez des individus à risque ?”. Les études sont en cours.

Une vision intégrée en guise de conclusion

Déficit global ou déficit spécifique. Nombre d’autres domaines ont été décrits comme touchés dans la schizophrénie, comme les émotions ou la cognition sociale (Corrigan and Penn, 2001). On peut interpréter cette pléthore de déficits, soit comme une atteinte cognitive globale, soit comme une atteinte cognitive spécifique ayant un retentissement sur les performances de plusieurs tests. Dans le cadre neuropsychologique, on peut élargir la question aux supports cérébraux de ces fonctions déficitaires : atteinte globale (i.e. lésion cérébrale diffuse) ou focale (i.e. cortex frontal). La question revient donc à savoir si cette approche nous permettra de mettre en évidence un déficit fondamental de la maladie soit à un niveau fonctionnel (cognition), soit à un niveau organique (cerveau).

Sur le plan cognitif tout d’abord, si on ne retient que les déficits du trait schizophrénique, il semble que toutes les fonctions ne sont pas également atteintes. Certaines apparaissent relativement préservées (i.e. tâches implicites), alors que d’autres sont fortement altérées (i.e. exécutives). Mais ceci pourrait simplement refléter la plus grande robustesse de certaines fonctions à l’atteinte cérébrale, i.e. les tâches implicites ne sont touchées que tardivement dans des processus dégénératifs type maladie d’Alzheimer, alors que les fonctions exécutives le sont précocement.
On pourrait ramener un grand nombre de déficits observés dans la schizophrénie à un trouble de l’attention endogène : limitation des capacités de traitement, déficit d’inhibition, d’où sensibilité à la distraction… Mais l’inhibition par le pre-pulse, le masquage rétrograde, la P300, ne rentrent pas aisément dans ce cadre explicatif.

Le problème de la conscience. Depuis longtemps, les psychiatres avaient l’intuition que le cœur du problème de la schizophrénie était un problème de conscience. Malheureusement celle-ci est restée longtemps déconsidéré aussi bien par les sciences cognitives que par la neuropsychologie clinique. L’ouverture de ce champ à l’investigation scientifique se révèle porteur d’instruments conceptuels et paradigmatiques prometteurs pour les chercheurs dans le domaine de la schizophrénie. Pour certains symptômes de la schizophrénie, le concept de conscience est presque essentiel, i.e. les hallucinations posent la question de savoir comment sa propre activité mentale peut ne pas être considérée comme sienne. Mais la neuropsychologie comme les autres sciences de la cognition sont mal armées pour aborder le problème. La définition fonctionnaliste des sciences cognitives ne trouve pas facilement de place au concept de conscience. Celle-ci ne semble en effet pas avoir de fonction autre que d’exister. Certains contournent momentanément ce problème épistémologique tout en entamant son exploration par des approches dites à la 1ère personne (le sujet évalue ses propres états de conscience) (Huron et al., 1995). D’autres ont abordé directement le problème, comme Chris Frith, qui a proposé une définition faisant de la conscience, une méta-représentation (Frith and Dolan, 1996). Dans la littérature philosophique, cela correspond aux modèles de la conscience comme une pensée (ou une représentation) d’ordre supérieur (Rosenthal, 2000).

Une tentative d’unification. Nous avons vu que l’imagerie anatomique et les études anatomopathologiques concourent à mettre en évidence un déficit en connections, majoritairement au niveau des cortex tertiaires. L’amoindrissement de la masse synaptique expliquerait ainsi la diminution d’amplitude de certains potentiels (i.e. P300). Mais ceux-ci présentent également une latence irrégulière et un étalement dans le temps, qui pourraient être la manifestation d’anomalies dans la coordination de la transmission de l’information.

Les fonctions les plus sensibles à ces “ratés” de la communication inter-neuronale seraient celles qui requièrent : i) de larges réseaux collaboratifs ii) un temps d’intégration prolongé. Les fonctions exécutives seront donc les premières touchées : i) elles s’expriment par leur effet sur des fonctions instrumentales souvent à distance, ii) elles reposent probablement non pas sur une vague de potentiels d’action, mais sur des oscillations durant 200 à 500 ms et à des fréquences de 12 à 70 Hz (béta et gamma) (Varela et al., 2001). Ces oscillations seraient le lien dynamique qui permet de coordonner l’activité des différentes aires en un tout cohérent. Ce “tout cohérent”, ou “noyau dynamique”, pourrait être le corréla neuronal de la conscience (Tononi and Edelman, 1998).

Il est important de considérer qu’une incoordination dans le transfert d’information ne correspond pas seulement à une déconnexion (cette dernière sous-tendant une part de la symptomatologie négative et des troubles cognitifs). Un délai un peu trop long ne va pas simplement empêcher une information d’intégrée ce noyau dynamique. L’information arrivant en décalage va introduire du bruit dans le système. Cet effet parasite pourrait expliquer les ruptures dans le cours de la pensée (syndrome de désorganisation). De plus, ce bruit n’est pas un bruit blanc, mais un bruit structuré dont le cerveau devrait pouvoir extraire du sens, i.e. une pensée parfois mise en mot, autrement dit, une hallucination (symptomatologie positive).

Remerciements : Merci à Pierre Vidailhet pour sa lecture critique du manuscrit et à Odile et Guy Foucher pour en avoir corriger les erreurs. Enfin merci à François Sellal pour ses incitations sans lesquelles ce manuscrit serait sans doute resté inachevé.

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